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Este es el blog de MEBO Research, una Organización Beneficencia sin ánimo de lucro, en los Estados Unidos, fundada por personas afectadas y abogadoras de pruebas clínicas e investigaciones científicas, con fines de descubrir una cura para el olor corporal y oral sistémico y aumentar la conciencia social de este padecimiento. Además de ser una sociedad registrada en los Estados Unidos, MEBO Research está registrada en Inglaterra y Gales como una compañía no lucrativa (ONL) y limitada por guarantía aspirando ser una organización de beneficencia con beneficios de exención fiscal.

MEBO es una Organización Miembro de NORD, la Organización Nacional Estadounidense de Enfermedades Raras. También es una Organización Miembro de EURORDIS, una alianza no-gubernamental dirigida por organizaciones de pacientes y personas individuales activas en el campo de las enfermedades raras. Algunos de los Directores de MEBO desempeñan las funciones de moderadores de la Comunidad de Trimetilaminuria en RareConnect.org, una colaboración de NORD y EURORDIS. MEBO está registrada como una organización de pacientes con Orphanet y figura en el listado de Genetic Alliance.

miércoles, 12 de enero de 2011

Entrevista con John Cashman, experto en la enzima FMO3

Uno de los importantes logros que la organización no lucrativa MeBO Research ha conseguido desde su creación, ha sido el establecer contacto e intercambiar información con expertos en el campo de la Trimetilaminuria. Hoy publicamos una serie de preguntas hechas por los integrantes de MeBO al señor John Cashman, PhD., director y fundador del Instituto de Investigación Biomolecular Humana, con base en San Diego, California, EE.UU. John Cashman ha realizado investigación biomédica durante más de 23 años, y es uno de los pocos científicos a nivel mundial que se ha interesado por la enzima FMO3, cuya deficiencia está vinculada a la trimetilaminuria, habiendo publicado diversos artículos sobre este tema. Además de esto, su institución es una de las pocas en EEUU e internacionalmente en realizar las pruebas de trimetilaminuria.

¿Es la enzima FMO3 una de las enzimas que más usamos?

Si nos basamos en las publicaciones científicas, creo que a la enzima FMO3 no se le presta la suficiente atención. Está presente en el hígado del adulto en gran medida, casi el 60% de la cantidad para la principal enzima CYP (CYP3A4), que hace la mayor parte del metabolismo de los medicamentos de acuerdo a la literatura médica actual.


¿Hay alguna regla práctica para saber qué alimentos son posibles sustratos de la FMO3? (verduras de hoja verde, sulfuros, etc). Parece que potencialmente puedan ser casi todos los vegetales, hierbas, especias y proteinas.

Sí, la FMO3 prefiere compuestos nucleofílicos pequeños: -Sulfuro, -Nitrógeno, -Selenio y compuestos que contienen fósforo. Pero no todo lo que contiene estes compuestos que contienen heterátomos es nucleofílico, ya que los átomos pueden estar en anillos aromáticos y no-nucleofílicos.


¿Son todos (o muchos de) los sulfuros, aminas, y fosfatos sustratos de la FMO3?

Estos sustratos necesitan ser nucleofílicos. No todos los sulfuros, etc, son nucleofílicos. Las fosfinas y no los fosfatos, y los compuestos organo selénicos. Pero la región de la enzima en la que se une al sustrato tiene unos requerimientos de tamaño o limitaciones.


¿Piensa que las personas con deficiencia de FMO3, podrían tener problemas con otros sustratos de la FMO3 aparte de la TMA? (incluyendo los sustratos endógenos)

Sí, creo que podría haber reacciones adversas a medicamentos ya que las aminas no son N-oxigenadas, por ejemplo, y no se eliminan rápidamente. Hay muchos medicamentos que son aminas, pero no hay suficiente investigación que determine si cualquiera de estes medicamentos son sustratos de la FMO3. Mi sospecha es que muchos más de los que actualmente han sido identificados son sustratos de la FMO3.


¿Es la FMO3 la única enzima que metaboliza medicamentos que está probablemente relacionada con olores?

No estoy seguro acerca de esto ya que otras enzimas que metabolizan medicamentos, incluyendo la CYP metabolizan aminas, sulfuros y fosfinas.


¿Podemos sobrevivir con una ausencia total de actividad de la FMO3 sin otros problemas obvios aparte de la trimetilaminuria?

No estoy seguro de que el experimento se haya llevado a cabo en ratones de laboratorio, genéticamente creados con esta alteración, y que se haya evaluado sus consecuencias. Mi sospecha es que la FMO3 seguramente esté involucrada en alguna función importante del desarrollo de los mamíferos que actualmente no está identificada.


La CYP3A4 parece ser inhibida por una gran variedad de químicos que me imagino podría ser actualizada constantemente. Sabemos que las indoles inhiben a la FMO3. ¿Cree usted probable que más inhibidores de la FMO3 presentes en la dieta sean descubiertos?

La FMO evolucionó a metabolizar sustancias derivadas de las plantas. Esto fue importante en tiempos ancestrales ya que los mamíferos en evolución necesitaban protegerse de todas las sustancias nucleofílicas presentes en las plantas. Sí, sospecho que hay algunos nucleófilos más que evitaron este proceso pero creo que casi todos son detoxificados (Los N-oxides y S-oxides son metabolitos). El problema puede aparecer al haber evolucionado las reductasas a retro reducir los N-oxides y S-oxides. Esto puede que sea más eficiente y puede ser el origen del problema. Otro asunto importante es que a veces la FMO produce un metabolito reactivo que no inhibe a la FMO pero deja la enzima FMO e inhibe a la CYP.


Los compuestos endógenos son compuestos que se crean en la circulación sistémica. ¿Existen endógenos sistémicos que sean buenos sustratos de la FMO? por ejemplo hormonas, neurotrasmisores o reguladores de la presión arterial.

Hemos publicado que la tiramina y la feniletilamina son sustratos de la FMO. Hemos investigado otras de las sustancias principales y no parece que sean sustratos: serotonina, dopamina, norepinefrina, histidina. No son sustratos de la FMO.


¿Está presente la FMO en el intestino?

Si, la FMO está en el intestino. Creo que la FMO1 y la FMO5 más que la FMO3 pero esto ha sido publicado en una revisión bibliográfica que publicamos hace años. Véase: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16402899


Mirando una lista de inhibidores de la CYP 3A4 en wikipedia, (ejemplo cítricos, equinacea, cardo lechero), parece que los flavonoides son un problema para las enzimas CYP? Me pregunto si estos compuestos pudiesen también inhibir la FMO3

Probablemente no. Pero no estoy seguro acerca de esto. La mayoría de los (?inhibidores) en los cítricos son flavonoides policíclicos. No hay átomos nucleofílicos presentes. Así que es improbable que los no-nucleófilos sean inhibidores. Hay un estudio que dice que la cafeína es un sustrato para la FMO3. Esto es erroneo. Tampoco es un inhibidor. No hay centros nucleofílicos. Hay una serie de azoles (ketoconazole) e imidazoles (cimetidina) que inhiben/ alternan sustratos de la FMO3 pero esto ocurre debido a los grupos nucleofílicos de la molécula.


Se ha hipotetizado que si alguien tiene una reacción adversa a un medicamento es más probable que sea debido a una deficiencia de una enzima que metaboliza medicamentos que a una alergia. ¿Qué opina usted de esto?

No estoy seguro acerca de esto. Creo que la mayoría de las interacciones adversas entre medicamentos ocurren cuando hay un exceso de un medicamento en vez de una excrección normal y niveles terapéuticos razonables. Esto es dosis-dependiente. Normalmente en las reacciones alérgicas, la dosis no importa, y pequeñas concentraciones pueden provocar una respuesta inmune. La mayoría de las interacciones entre medicamentos que se han presentado estan relacionadas con el metabolismo hepático.


La pimienta es una especia que ha causado anecdóticamente malas reacciones como pesadillas.

La pimienta inhibe el metabolismo intestinal y permite que las sustancias sean absorbidas más eficientemente por el intestino. Creo que no se ha estudiado su posible rol de sustrato o inhibidor de la FMO.


¿Podría haber una conexión entre la FMO y la intolerancia al ajo?

A mucha gente no le sienta bien el ajo, incluso a mí. A mi padre le encantaba. El ajo tiene muchos sulfuros. Pero esto es muy complicado porque muchos de estos compuestos existen como compuestos precursores mucho más complejos y la intolerancia puede ser debida a otros sistema enzimáticos.


Muchas de las personas de nuestros foros tienen entre sus diferentes olores un olor a goma quemada. ¿Podría ser este un componente fosfórico?

Creo que el compuesto que se huele en la goma quemada es un compuesto basado en sulfuro.


Bastante gente en nuestro grupo cree tener una alergia a la penicilina. Si esto estuviese relacionado con la deficiencia de enzimas que metabolizan medicamentos, pudiese ser una deficiencia a la FMO3?

Creo que la penicilina es un alergeno que actúa de forma directa, que probablemente normalmente se elimina pero si alguien no tiene las proteinas adecuadas para protegerlo, entonces reacciona con ciertas proteínas que generan una respuesta inmune. Es por eso que puede ser ideosincrática. No creo que tenga que ver con enzimas que metabolizan medicamentos o bioactivación metabólica. Sin embargo, la alergia a la penicilina pudiese indicar un sistema inmune más vulnerable.


¿Es malo fumar para alguien con deficiencia a la FMO3?

La nicotina es un sustrato de la FMO3. Sólo se N-oxigena el 5% de la dosis pero es una vía de detoxificación. Una FMO3 que no funcione bien causará que los individuos sean más susceptibles a la nicotina. Podría ser que las personas con una FMO3 que no funcione bien sean más vulnerables a las propiedades de la nicotina.


¿Sería imposible seguir una dieta con muy pocos sustratos de la FMO3?

Debido a la omnipresente naturaleza de las aminas y los sulfuros en la dieta, puede ser difícil seguir una dieta sin sustratos de la FMO3. Sin embargo, uno podría evitar la colina, por ejemplo y esto podría ayudar mucho. Sin embargo, es importante que se tenga en cuenta que la colina es esencial para el desarrollo y las mujeres en edad de tener hijos necesitan consumir la suficiente colina si están pensando en quedarse embarazadas.


¿Qué cree que implican los resultados de esta tesis? http://digitalcommons.library.tmc.edu/dissertations/AAI1450285/

No me he leído la tesis pero me he leído el resumen. Estoy de acuerdo en que se necesitan más estudios, sobre todo sobre el rol de las mutaciones non-exon de la FMO3


Mucha gente dice tener diferentes olores de forma sistémica. Nos preguntabamos si podría haber una relación entre esto y la FMO3.

Sí, los individuos que sufren TMAU dicen tener varios olores, y esto ha sido confirmado por otros expertos.


Nos preguntamos si las siguientes sustancias son buenos sustratos para la FM03.

Sulfuro de hidrógeno: probablemente no
Metanetiol: si
Dimetilsulfuro: si
Dimetildisulfuro: Sí. Creo que es un muy buen sustrato.
Amoniaco: Probablemente no
Mercaptanos: Sí, dependiendo de su estructura.
Alguna otra que desee mencionar: Las fosfinas.


Nos preguntabamos si alguna de estas sustancias en la dieta o de forma endógena son sustratos de la FMO3.

aminas de la dieta
sulfuros de la dieta
el fósforo de la dieta
suplementos selénicos
sustratos de FMO3 creados endógenamente
sustratos de la FMO3 creados por la flora intestinal (además de la trimetilamina)
metiles

Es dificil el responder una pregunta tan amplia sin ejemplos específicos.


Se ha publicado un artículo recientemente sobre la inducción de la FMO3. ¿Creé que podría ser un posible tratamiento? http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20570689 .

El 3-MC no. Esto induce muchas otras cosas y lleva a la inducción del cancer de hígado. No creo que la inducción de la FMO3 sea la solución para la trimetilaminuria. Y nótese que en el artículo, la actividad enzimática funcional no fue "inducida" a tal grado como la RNA lo fue.


Se ha sugerido que podría valer la pena el hacer estudios con Ataluren para aquellos con mutaciones "sin sentido", http://www.ptcbio.com/3.1.1_genetic_disorders.aspx. ¿Creé que esto sería una opción y cual es el porcentaje de afectados con TMAU1 que tienen mutaciones sin sentido?

Muy muy pocas personas con TMAU en nuestros análisis tienen mutaciones sin sentido. No creo que valga la pena correr el riesgo.


Un experto en enzimas que metabolizan medicamentos ha sugerido que la ingestión de FMO3 sintética podría ser posible pero que los efectos secundarios podrían hacer esto no viable. ¿Qué piensa usted de esto?

Estamos contemplando esto. Hay muchos obstáculos en este negocio. No estoy seguro acerca de los efectos secundarios de la FMO3.


¿Tiene alguna otra idea acerca de posibles tratamientos?

Tengo muchas ideas, pero no tengo ni dinero ni tiempo para ocuparme de ellas.


Traducido del original en inglés por:
Natalia
Autora del Blog

natalia@meboresearch.org

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